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O que é a fibrose hepática?

Visão Geral

O que é a fibrose hepática?
A fibrose hepática é o processo de cicatrização que representa a resposta hepática a lesões. Da mesma forma que a pele e outros órgãos cicatrizam suas feridas através da deposição do colágeno e outros constituintes da matriz extracelular, o fígado repara as lesões por meio da deposição de mais colágeno. Ao longo do tempo este processo pode resultar na cirrose hepática, na qual a organização arquitetônica das unidades funcionais do fígado fica tão prejudicada que o fluxo de sangue pelo fígado e as funções hepáticas também ficam prejudicados. Uma vez que a cirrose tenha se desenvolvido, podem ocorrer as graves complicações da doença, incluindo hipertensão portal, insuficiência hepática e câncer hepático. O risco de câncer hepático aumenta significantemente uma vez que a cirrose se desenvolve, e a cirrose deveria ser considerada como um estado pré-maligno. Atualmente a cirrose e o câncer hepático estão entre as dez principais causas de morte em todo o mundo, e em muitos países desenvolvidos a doença hepática é uma das 5 principais causas da morte na meia-idade1,2.

A biologia da fibrose hepática
As principais células hepáticas que produzem matriz extracelular são as células hepáticas estelares (HSC). Nesta população de células residentes contém um fenótipo em repouso que funciona como o maior armazenamento de vitamina A do organismo. Entretanto, quando ativadas, elas se transformam de forma a adotar um fenótipo de miofibroblasto capaz de secretar colágeno. Este tecido fibroso pode então ser remodelado através da digestão da matriz pelas metaloproteinases da matriz (MMPs). Por sua vez, a digestão da matriz é verificada através da inibição das MMPs pelos inibidores tissulares de metaloproteinases da matriz (TIMPs) das quais, TIMP-1 é a mais importante. A fibrose hepática que anteriormente era considerada como sendo meramente o acúmulo de tecido cicatricial, atualmente é reconhecida como sendo um processo dinâmico que pode progredir ou regredir ao longo de períodos tão curtos como alguns meses3.

Quais são as causas da fibrose hepática?
Todas as doenças hepáticas crônicas (DHC) podem levar à fibrose. Ao longo de muitos anos, as principais causas das DHC foram a hepatite B viral e crônica (HBV) e a doença hepática alcoólica (DHA). Enquanto as taxas de alcoolismo e DHA estão diminuindo em muitos países, a ingestão de grandes quantidades de álcool entre os jovens está causando taxas alarmantes de DHA em vários países do norte da Europa4,5. Ao longo das últimas décadas outras duas doenças passaram a representar um importante impacto na incidência de doenças hepáticas crônicas: a Hepatite C crônica (HCC) e a doença hepática adiposa não alcoólica (NAFLD, em inglês). O vírus da Hepatite C (HCV) é transmitido pelo sangue e hemoderivados por meio do uso de seringas não seguras e pelo uso terapêutico de hemoderivados infectados. Acredita-se que a prevalência mundial de HCC acometa quase 200 milhões de pessoas6,7. No mundo desenvolvido, com o rápido aumento da taxa de obesidade, a NAFLD representa uma importante causa de fibrose significativa. Embora pareça que apenas uma minoria de pacientes com NAFLD (talvez 20%) desenvolvam uma fibrose significativa, devido à vasta prevalência da população em risco devido ao excesso de peso, a NAFLD poderá dar lugar a uma epidemia de fibrose hepática8,9.


Parte do artigo “Biomarkers of liver disease: the enhanced liver fibrosis test”
Conforme publicado no CLI em outubro de 2007


www.cli-online.com


Os autores:

William Rosenberg, MD, D. Phil
Professor de Hepatologia
Grupo de Hepatologia, Universidade de Southampton, Southampton, Reino Unido.


Julie Parkes, MD
Departamento de Ciências de Saúde Pública e Estatísticas Médicas
Universidade de Southampton, Southampton, Reino Unido.


Marcadores Minimamente Invasivos

Marcadores minimamente invasivos de fibrose hepática, por que são necessários?

O padrão de referência tradicional para detectar e avaliar a fibrose hepática tem sido a biópsia por agulha transabdominal do fígado. Neste procedimento, uma agulha oca é introduzida no fígado para remover 1/50.000 do órgão que é avaliado histologicamente. Devido ao pequeno tamanho da amostra e à distribuição irregular de algumas patologias hepáticas, há um grau significativo de erro de amostragem. O procedimento é doloroso (cerca de 30% dos casos), perigoso (causa sangramento em cerca de 1 em 1.000 casos) e até mesmo a morte (1 em 10.000). O exame histológico da biópsia por patologistas é demorado e sujeito à variabilidade interobservador. Os riscos, custos e muitas fontes de erro na interpretação da biópsia tornam este método de avaliação da fibrose um padrão de referência pobre10-13. Além disso, a amostragem repetida do fígado é considerada inaceitável para fins de pesquisa e, portanto, não pode ser usada para determinar a história natural da doença ou o efeito de terapias direcionadas ao próprio processo fibrótico ou à causa subjacente de CLD (como o tratamento antiviral ) Esses inúmeros problemas com a obtenção e interpretação de biópsias hepáticas alimentaram a busca por métodos alternativos para avaliar a gravidade da fibrose hepática. Os marcadores séricos são candidatos extremamente atraentes, pois podem ser padronizados e automatizados.


O que eles são?

Os marcadores séricos podem ser divididos em marcadores diretos e indiretos de fibrose. Os marcadores diretos são fragmentos dos componentes da matriz hepática produzidos por HSC durante o processo fibrótico e as moléculas envolvidas na regulação da progressão e regressão da fibrose. Estes incluem ácido hialurônico (HA), colágenos IV e VI, fragmento amino terminal do procolágeno III (P3NP) e MMPs e TIMP-1. Os fabricantes indiretos de fibrose incluem moléculas liberadas no sangue devido à inflamação do fígado (como aminotransferases- ALT e AST), moléculas sintetizadas, reguladas ou excretadas pelo fígado (como fatores de coagulação, colesterol e bilirrubina) e processos que se tornam desordenados como a função hepática fica prejudicada, como a resistência à insulina.



O Programa ELF

Em 1997, um grupo de pesquisadores europeus convocado pelo professor Michael Arthur embarcou em um projeto liderado pelo professor William Rosenberg financiado pela Bayer Healthcare para identificar marcadores séricos de fibrose hepática. Este programa de pesquisa continuou ativo por mais de uma década e resultou na identificação de um painel de marcadores diretos que foram validados, com marcação CE, e agora estão sendo comercializados na Europa pela iQur Limited e Siemens.

Descoberta
O projeto europeu original de fibrose hepática recrutou mais de 1.000 pacientes submetidos a investigação com biópsia hepática em 13 centros em toda a Europa. Os sujeitos tinham uma ampla gama de CLD refletindo a prática clínica. Mais de 40% tinham CHC ou CHB. Todos os pacientes tiveram uma amostra de soro em jejum colhida no momento da biópsia. Este foi enviado a um laboratório central para análise de um painel de analitos candidatos representando marcadores diretos de fibrose, bem como uma série de fabricantes indiretos. O teste de enzimaimunoensaio sanduíche individual para cada um dos marcadores diretos foi cuidadosamente desenvolvido para um alto padrão de precisão, reprodutibilidade e repetibilidade. Usando regressão logística e análise multivariada, os marcadores que refletiram com mais precisão o estágio da fibrose hepática atribuídos por um patologista central foram identificados em uma coorte de "treinamento" de 521 pacientes e, em seguida, confirmados em uma coorte de "validação" de 400. Isso revelou que o combinação de HA, P3NP e TIMP-1 combinados em um algoritmo, originalmente incorporando Age, pode ser usada para determinar a gravidade da fibrose hepática com boa precisão.14 Posteriormente, a equipe estabeleceu que Age poderia ser omitido do algoritmo para gerar o Teste aprimorado de fibrose hepática ou teste ELF.


Validação Externa
Posteriormente ao estudo original, investigadores em todo o mundo conduziram estudos de validação em populações independentes para avaliar melhor o desempenho dos marcadores. Estudos em CHC, NAFLD e PBC confirmaram que os marcadores refletem com precisão a gravidade da fibrose, conforme estadiado na biópsia hepática15-19. Nestes estudos, a área sob a curva característica do operador receptor (AUROC) varia em torno de 0,8. Este nível de desempenho é considerado um limite para aceitação na prática clínica.


Acompanhamento Longitudinal
No entanto, os investigadores têm sido limitados em sua capacidade de avaliar o desempenho dos marcadores pelos erros inerentes ao estadiamento da biópsia. Em uma tentativa de superar esse "teto de vidro", a equipe ELF começou a investigar a capacidade dos marcadores séricos de prever resultados clínicos de longo prazo de CLD, incluindo o desenvolvimento de hipertensão portal, descompensação de CLD, o desenvolvimento de câncer hepatocelular, transplante de fígado e morte por doença hepática, bem como mortalidade por todas as causas. Embora ainda não esteja completa, a análise provisória do acompanhamento de 7 anos de mais de 500 pacientes mostrou que os marcadores ELF são pelo menos tão bons, se não melhores, do que a histologia hepática na previsão do resultado clínico. Trabalho semelhante foi realizado em uma coorte de pacientes com PBC.20


Vantagens sobre marcadores únicos
Revisões sistemáticas da literatura têm mostrado consistentemente que marcadores únicos de fibrose podem detectar cirrose com algum grau de precisão. No entanto, os testes de marcador único são menos precisos do que painéis de marcadores na detecção de graus menores de fibrose.21,22 Embora a detecção de cirrose seja importante, o julgamento clínico pode muitas vezes identificar pacientes com probabilidade de ter CLD em estágio final. É de maior importância ser capaz de detectar pacientes com fibrose leve ou moderada, que geralmente é assintomática, para poder intervir na modificação do estilo de vida ou no tratamento antes que o fígado fique irreparavelmente danificado. É na triagem e no manejo de pacientes com CLD que os marcadores ELF têm grande potencial.


Vantagens em comparação com marcadores indiretos
O cuidadoso e extenso programa de validação empregado pela equipe de desenvolvimento ELF levou anos para se concretizar. Vários algoritmos derivados empregando marcadores indiretos que estão disponíveis em laboratórios de química clínica geral como analitos de rotina. Embora o desempenho de muitos desses algoritmos, como Fibrotest / Fibrosure, APRI, Índice de Forns e Hepascore seja bom, a maioria não é confiável em pacientes em tratamento para hepatite viral (onde as aminotransferases são alteradas devido à terapia) ou quando os níveis de bilirrubina podem ser elevada devido à hemólise (como quando a ribavirina é administrada) ou colestase.23-29


Uso na prática clínica e impacto no gerenciamento de pacientes
O próximo ano verá a introdução do teste ELF na prática clínica, e seu impacto no tratamento dos pacientes começará a ser apreciado. Os médicos nos cuidados primários estão inundados com pacientes com obesidade e consumo de álcool perigoso, todos os quais podem estar em risco de CLD. A capacidade de usar um simples exame de sangue para identificar com precisão aqueles com doença hepática significativa ajudará muito na triagem e no direcionamento apropriado das intervenções, incluindo perda de peso, exercícios e intervenções com medicamentos. Na atenção secundária, o teste ELF será de grande utilidade na avaliação inicial de pacientes com uma ampla gama de DPC. Não substituirá a biópsia do fígado na avaliação detalhada da inflamação do fígado, danos arquitetônicos da patologia. No entanto, pode ser usado para priorizar os pacientes para investigação, para determinar a gravidade da fibrose em pacientes que não desejam ou não podem ser submetidos à biópsia e para complementar a biópsia devido às imprecisões que cercam o estadiamento histológico decorrente de erros de amostragem e erros do observador. Uma vez que o diagnóstico de CLD tenha sido feito, a maioria dos pacientes será submetida a alguma forma de tratamento e acompanhamento de longo prazo. Biópsias repetidas adicionais não são aceitáveis ​​na grande maioria dos pacientes, mas um maior conhecimento da gravidade da fibrose, sua progressão ou regressão seria altamente valioso para o paciente e o médico. O teste ELF tornará essas informações acessíveis por meio de um simples exame de sangue que pode ser repetido em intervalos frequentes. 

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Figura 1 Curva AUROC de ELF prediz estágios 0,1 Vs 2-6 na coorte NAFLD (nenhuma ou fibrose leve devido à classificação de Ishak de fibrose significativa)

Futuros desenvolvimentos
Embora a introdução do teste ELF represente um grande avanço no arsenal de diagnóstico disponível para a triagem clínica e gerenciamento de CLD, outros desafios permanecem. Os marcadores ELF foram desenvolvidos para uma variedade de CLD. Em doenças específicas, outras combinações de marcadores podem ter um desempenho melhor. Até agora, o desenvolvimento de algoritmos como ELF tem contado com o teste de marcadores candidatos. Novas abordagens de descoberta, como metabonômica, proteômica e transcriptômica, que não fazem suposições sobre a relevância de moléculas específicas para processos de doenças, podem descobrir novos marcadores que complementam ou aprimoram os painéis existentes. A imagem do fígado usando uma variedade de modalidades, incluindo ultrassom, elastografia e ressonância magnética, avançou em paralelo com o teste de marcador minimamente invasivo.30,31 A integração dessas modalidades complementares deve aumentar ainda mais o poder diagnóstico disponível para os médicos. Determinar as combinações ideais e adequação para CLD específico será um desafio.

A descoberta dos marcadores ELF representa o início de uma nova era de detecção precoce de doenças hepáticas tratáveis ​​e o monitoramento eficaz de CLD para avaliar o impacto das intervenções e o curso da doença.


Desvantagens da biópsia hepática

• Morbidez mortalidade
• Erro de amostragem
• Variável categórica ordinal para avaliar o processo biológico contínuo
• Caro e demorado: requer visita ao hospital e especialista
• Variabilidade interobservador: pontuações kappa 0,4-0,6
• Taxa de erro: até 25-35% de ≥1 estágio
• Patologistas menos experientes têm desempenho pior do que "especialistas"
• Não é possível repetir a biópsia em intervalos curtos para avaliar a doença hepática ou os efeitos da terapêutica devido aos riscos