El papel de los biomarcadores de pruebas de laboratorio en el diagnóstico, la estratificación de riesgos y la supervisión de los pacientes de COVID-19

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Se han confirmado casi 5,7 millones de casos de COVID-19 en todo el mundo, que han provocado 355.653 muertes . Para un volumen tan alto de pacientes que se presentan en hospitales y otros centros de salud, el diagnóstico preciso y los marcadores eficientes de la gravedad de la enfermedad, la respuesta terapéutica y el resultado de la enfermedad son clave. Los biomarcadores de pruebas de laboratorio pueden desempeñar un papel útil en este sentido.

El estándar actual para el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2 es la rRT-PCR. El análisis de gases en sangre es valioso para el diagnóstico y la predicción del empeoramiento clínico en los pacientes con COVID-19, incluso en un subconjunto de pacientes que no presentan dificultades respiratorias evidentes ("hipoxia feliz"). Además, la identificación de nuevas pruebas de laboratorio capaces de discriminar entre los casos graves y no graves o los pacientes con alto o bajo riesgo de mortalidad permitirá una mejor estratificación del riesgo y una asignación adecuada de los recursos [1, 2]. La mortalidad entre los pacientes con COVID-19 grave podría reducirse significativamente mediante la identificación temprana y el tratamiento oportuno de los casos críticos [3]. En algunos países, ya se están utilizando biomarcadores como la PCR, la PCT, la linfopenia y la IL-6 y la IL-10 para ayudar al diagnóstico o para proporcionar pruebas tempranas de la progresión de la enfermedad más grave [4].

Table shoes potential clinical and biological significance of abnormal laboratory values in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19).
Tabla 1. de Lippi G, Plebani M. Clin Chem Lab Med 2020 DOI: 10.1515/cclm-2020-0240

Los exámenes rutinarios de laboratorio revelan una serie de anormalidades en los pacientes de COVID-19. Un meta-análisis de 19 estudios observacionales que involucran a casi 3.000 pacientes con COVID-19 confirmados, encontró que las características de laboratorio más comunes reportadas fueron la disminución de la albúmina sérica (76% de prevalencia), PCR elevado (58%), LDH elevado (57%), linfopenia (43%) y ESR elevado (42%) [5]. Otra revisión de ocho estudios más pequeños informó de anomalías similares en los pacientes de COVID-19, es decir, linfopenia (35-75%), PCR elevada (75-93%), LDH (27-92%) y ESR (hasta el 85% de los casos) y bajas concentraciones de albúmina sérica (50-98%), así como un aumento del dímero D (36-43%) y baja hemoglobina (41-50%) [6]. Otras anormalidades reportadas fueron aumentos en la neutropenia, bilirrubina total, creatinina, troponina cardíaca, TP y PCT [7].

La linfopenia, la neutrofilia, los niveles elevados de ALT y AST en suero, los niveles elevados de LDH, CRP y ferritina se han asociado con una mayor gravedad de la enfermedad [8, 9] y la hospitalización [10] en los pacientes de COVID-19. Los pacientes con enfermedades graves y mortales han aumentado significativamente el recuento de glóbulos blancos (GB) y han disminuido el recuento de linfocitos y plaquetas en comparación con los que no tienen enfermedades graves y los supervivientes [11,12]. Los niveles de CRP son notablemente elevados en todos los pacientes, pero significativamente más altos en los casos severos que en los no severos. Los niveles elevados de glóbulos blancos y de CRP en los pacientes graves con COVID-19 pueden reflejar una infección bacteriana concomitante.

Los niveles elevados de ALT, AST y creatinina observados en casos graves sugieren que COVID-19 conlleva un mayor riesgo de deterioro de la función hepática y renal. Los biomarcadores de inflamación como la IL-6 y la IL-10, de lesión cardíaca, de función hepática y renal, y de medidas de coagulación también están significativamente elevados en pacientes con COVID-19 tanto graves como mortales. Un reciente meta-análisis de datos de 21 estudios concluyó que el recuento de glóbulos blancos, el recuento de linfocitos, el recuento de plaquetas, la IL-6 y la ferritina sérica deben ser monitoreados de cerca como marcadores de la posible progresión a una enfermedad crítica [1].

Una comparación retrospectiva de los parámetros hematológicos entre los casos leves y los graves mostró que la IL-6 y el dímero- D estaban estrechamente relacionados con la aparición de COVID-19 grave en adultos, y su detección combinada tenía la mayor especificidad y sensibilidad para la predicción precoz de la gravedad de COVID-19 [12]. Se informó de un resultado similar en un análisis combinado de nueve estudios en los que participaron 1.779 pacientes de COVID-19, en los que el bajo recuento de plaquetas se asoció con un mayor riesgo de enfermedad grave y mortalidad en los pacientes y sirvió como indicador clínico del empeoramiento de la enfermedad durante la hospitalización, según los investigadores [13].

El dímero- D elevado y la linfopenia se han asociado con la mortalidad en varios estudios [14,15]. Entre una cohorte de 799 pacientes de COVID-19, las concentraciones de ALT, AST, creatinina, CK, LDH, troponina cardíaca I, péptido natriurético pro-cerebro N-terminal y dímero- D fueron marcadamente más altas en los pacientes que murieron en comparación con los que se recuperaron [16].

Los parámetros anormales de coagulación se asocian con un mal pronóstico en los pacientes con COVID-19. El dímero- D es comúnmente elevado en pacientes con COVID-19, especialmente en individuos mayores y aquellos con comorbilidades que tienen un mayor riesgo de morir a causa de COVID-19. El nivel de dímero- D se correlaciona con la gravedad de la enfermedad [17, 18] y es un marcador pronóstico fiable de la mortalidad intrahospitalaria [17,19]. Los niveles más altos de dímeros -D en el momento de la admisión están vinculados a los pacientes que necesitan apoyo en cuidados críticos [20]. 

En un amplio análisis de los datos de 1.099 pacientes con COVID-19 confirmados por laboratorios de más de 550 hospitales de China, se registró un dímero -D elevado (≥0.5 mg/L) en el 46% de los pacientes, el 43% con enfermedades no graves, pero el 60% con enfermedades graves [21]. El TP se prolongó ligeramente en los no supervivientes en el momento de la admisión frente a los supervivientes y en los que necesitaron apoyo en cuidados críticos frente a la cohorte que no estaba en la UCI.

La Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) recomienda la medición de los dímero- D, el tiempo de protrombina y el recuento de plaquetas en todos los pacientes con infección por COVID-19 [22]. Los pacientes que han aumentado notablemente el dímero- D (3-4 veces más), deben ser admitidos en el hospital incluso en ausencia de otros síntomas de gravedad. Además, la ISTH sugiere que la medición del fibrinógeno sérico puede ser valiosa para el diagnóstico de DIC [23].

Los pacientes con enfermedades críticas tienen altos niveles plasmáticos de marcadores inflamatorios, lo que sugiere una posible desregulación inmunológica. 22, 24] Se encontraron niveles séricos más altos de citoquinas pro-inflamatorias (TNFα, IL-1, e IL-6) y quimioquinas (IL-8) en pacientes con COVID-19 severa en comparación con individuos con enfermedad leve, similar a los resultados vistos en el SARS y MERS y sugieren un papel para las respuestas hiperinflamatorias en la patogénesis de COVID-19 [24]. Esta respuesta inmunológica excesiva, llamada tormenta de citoquinas, surge de la sobreproducción de citoquinas proinflamatorias de respuesta temprana como el TNF, IL-6 e IL-1β y puede conducir a un SDRA, a un fallo multiorgánico y, en última instancia, a la muerte. 

Los investigadores del Reino Unido recomiendan que todos los pacientes con COVID-19 grave sean examinados para detectar hiperinflamación utilizando las tendencias de laboratorio (por ejemplo, aumento de la ferritina, disminución del recuento de plaquetas o de la tasa de sedimentación de eritrocitos) para identificar a los pacientes que pueden ser tratados con terapias inmunosupresoras como los esteroides, la inmunoglobulina intravenosa, el bloqueo selectivo de citoquinas o la inhibición del JAK [25]. Basándose en un estudio de 4.000 pacientes hospitalizados en la ciudad de Nueva York, en los que el dímero -D, la ferritina y la PCR estaban fuertemente asociados con enfermedades críticas, los investigadores de la Escuela de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York recomiendan la medición rutinaria de los marcadores inflamatorios durante la hospitalización de COVID-19 [16].

La PCT es típicamente normal en la admisión, como en otras infecciones virales, pero puede aumentar en los pacientes con COVID-19 admitidos en la UCI [3, 20, 26]. En un análisis combinado de cuatro estudios, el aumento del PCT se asoció con un riesgo casi cinco veces mayor de infección severa por SARS-CoV-2 [27]. Esto puede representar una coinfección bacteriana en estos pacientes, pero también podría ser un marcador de la gravedad del SDRA o el resultado de la desregulación inmunológica que aumenta la producción de citoquinas que incrementan la síntesis de procalcitonina [28].

Los resultados de los Exámenes de laboratorio de rutina revelan las anormalidades en pacientes con COVID-19.
Los resultados de los Exámenes de laboratorio de rutina revelan las anormalidades en pacientes con COVID-19.

Se ha identificado que la relación de eliminación de ARNm de COVID-19 está significativamente correlacionada con una caída en los niveles séricos de CK y LDH que podría predecir un resultado favorable en los pacientes infectados por COVID-19 [29]. En estudios recientemente publicados, la mialgia o la fatiga afectaron al 44-70% de los pacientes hospitalizados y el aumento de CK estuvo presente en hasta el 33% de los pacientes admitidos [30]. Otras infecciones por coronavirus se asocian con mialgias y una elevada CK y rabdomiolisis, lo que sugiere que las infecciones por coronavirus pueden causar miositis viral.

SHS

Las infecciones por COVID-19 se asocian con mayores niveles de biomarcadores cardíacos debido a la lesión miocárdica probablemente asociada a la miocarditis e isquemia inducidas por la infección [31]. En los modelos multivariables ajustados, la lesión cardíaca se asocia de forma significativa e independiente con la mortalidad. Del mismo modo, los niveles elevados de troponina debidos a la lesión cardíaca se asocian con una mortalidad significativamente mayor [32]. Las infecciones graves por COVID-19 también se asocian potencialmente con arritmias cardíacas, al menos en parte debido a la miocarditis relacionada con la infección.

Aún no se sabe si los riñones son un objetivo importante del virus. [33, 34]. Se ha informado de que la insuficiencia renal es común en los pacientes con COVID-19 [35], y la IRA se desarrolla frecuentemente durante la hospitalización por COVID-19 y está asociada con la mortalidad intrahospitalaria. Se recomienda la vigilancia de la función renal en los pacientes con COVID-19, especialmente en los pacientes con creatinina plasmática elevada [36]. Un pequeño estudio de 59 pacientes infectados con SARS-CoV-2 informó [37] de que el 63% de los pacientes presentaban proteinuria, y el 19% y el 27%, respectivamente, tenían creatinina plasmática y nitrógeno ureico en sangre elevados. Sobre la base de estos hallazgos se concluyó que los criterios de laboratorio, como los niveles de IL-6 y otras citoquinas, así como los biomarcadores de detención del ciclo celular con alto valor predictivo para la IRA, podrían representar criterios objetivos y estandarizados para guiar la terapia.
 

Papel de los biomarcadores

Actualmente no existe ningún biomarcador o combinación de biomarcadores que sea lo suficientemente sensible o específico para establecer un diagnóstico de COVID-19, o para predecir pragmáticamente su curso clínico. Hasta la fecha, la mayor parte de los datos relevantes sobre COVID-19 proceden de series de casos o estudios de observación. A medida que se disponga de más datos y se informe de más estudios prospectivos, podrán surgir parámetros de laboratorio que permitan discriminar entre los casos graves y los no graves, o entre los pacientes de alto o bajo riesgo de mortalidad.


Linda Brookes es una redactora y editora médica que divide su tiempo entre Londres y Nueva York, trabajando para una variedad de clientes en los campos de la salud y la industria farmacéutica.


AKI: lesión renal aguda
ALT: alanina aminotransferasa
SDRA: síndrome de dificultad respiratoria aguda
AST: aspartato aminotransferasa
CEBM: Centro para la Medicina Basada en la Evidencia (Reino Unido)
CK: creatina quinasa
COVID-19: nueva enfermedad coronavirus 2019
CRP: proteína C-reactiva
CID: coagulación intravascular diseminada
ESR: tasa de sedimentación de eritrocitos
UCI: unidad de cuidados intensivos
IL-6: interleucina 6
IL-8: interleucina 8
IL-10: interleucina 10
LDH: deshidrogenasa láctica
MERS: Síndrome respiratorio de Oriente Medio
PCT: procalcitonina
PT: tiempo de protrombina
rRT-PCR: Reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa en tiempo real
SARS: síndrome respiratorio agudo severo
SARS-CoV-2: síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2
TNFα: factor de necrosis tumoral α