ELF 프로그램
1997년 유럽의 마이클 아서(Michael Arthur) 박사팀은 윌리엄 로젠버그(William Rosenberg) 교수가 주도하고 바이엘이 후원하는 간섬유화 혈청 마커 연구 프로젝트를 개시했습니다. 이 프로젝트는 10년 넘게 지속적으로 운영돼 직접 마커 패널의 개발로 이어졌습니다. 이들 마커는 유효성이 입증되었고 CE 마크를 획득해 현재 유럽에서 iQur사와 지멘스가 시판하고 있습니다.
마커의 발견
유럽 간섬유화 마커 프로젝트는 초창기 1000명의 환자가 참여해 유럽 13개 센터에서 간생검을 받았습니다. 피검자는 다양한 CLD가 있는 것으로 임상에서 진단됐습니다. 이중 40% 이상은 CHC 또는 CHB환자였습니다. 모든 환자로부터 공복시 생검을 통해 혈청 검체를 채취했습니다. 이렇게 채취된 검체는 중앙 검사실로 보내져 직접 섬유화 마커는 물론 수 많은 간접 마커를 위한 후보 패널로 분석됐습니다. 직접 마커의 각각에 대해 개별 sandwich ELISA 검사를 주의깊게 적용해 높은 수준의 정확성, 재현성, 반복성을 갖출 수 있도록 했습니다. 로지스틱 회귀분석과 다변량 분석을 이용해 중앙의 병리학자가 부여한 간섬유화 단계를 가장 정확하게 반영하는 마커가 521명 환자의 “훈련” 코호트에서 감별된 뒤, 400명의 코호트 “검증”을 통해 확인됐습니다. 이는 초기에는 나이 요소가 고려됐지만HA, P3NP, TIMP-1의 결합이 간섬유화 진행정도를 결정하는데 우수한 정확도를 갖고 사용될 수 있음을 밝힌 것입니다. 14 이후 연구팀은 나이를 알고리즘에서 생략해 개량된 간섬유화 검사인 ELF 검사를 만들었습니다.
외부 검증
초기 연구에 이어 전세계 연구자들은 독립 환자군을 대상으로 검증 연구를 수행해 이 마커의 효과를 평가하고 있습니다. CHC, NAFLD, PBC에서 연구 결과는 모두 이 마커가 간생검에서와 같이 섬유화 중증도의 병기설정을 정확하게 반영하는 것을 확인했습니다15-19. 이들 연구에서 ROC곡선의 아래 면적(AUROC)은 약 0.8의 범위를 갖습니다. 이 정도 수준의 성능은 임상에 적용할 수 있는 수용역치로 간주됩니다.
장기적 추적관찰 연구(Longitudinal follow-up)
그러나 검사자들의 마커 성능 평가는 생검을 통한 병기설정에 내재된 에러율 때문에 제한적일 수 밖에 없었습니다. ELF 팀은 이러한 “유리천장”을 극복하기 위해 CLD의 장기적인 임상적 결과를 예측하는 혈청 마커의 능력을 연구하기 시작했습니다. 이 같은 예측 항목에는 문맥고혈압의 진행, CLD의 대상부전, 간세포암의 발전, 간질환에 따른 간이식과 사망, 모든 원인에 의한 사망 등이 있습니다. 연구가 모두 완료되지는 않았지만 7년간 500명 이상의 환자를 추적 분석한 결과, ELF 마커는 임상적 결과를 예측하는데 간조직학 보다 더 뛰어나지는 않더라도 그 만큼은 우수하게 쓰일 수 있는 것으로 나타났습니다. PBC 환자의 코호트를 대상으로 한 유사한 연구도 수행됐습니다.20
단일 마커의 장점
발표된 문헌들을 체계적으로 검토해 보면 섬유화 단일 마커는 어느 정도의 정확성을 갖고 간경변을 감별할 수 있다고 일관되게 지적돼 있는 것을 알 수 있습니다. 그러나 단일 마커 검사는 낮은 수준의 섬유화 감별에서 마커의 패널에 비해 정확도가 떨어집니다21,22. 간경변의 감별도 중요하지만 임상적 평가는 종종 말기 CLD 상태가 될 수 있는 환자를 감별할 수 있습니다. 일반적으로 증상이 없는 중등도 이상의 섬유화 환자를 감별하는 것은 더욱 중요합니다. 이를 통해 간이 회복할 수 없는 손상을 입기 전에 환자의 생활습관을 바꾸게 하거나 치료처방을 내릴 수 있습니다. ELF 마커는 CLD 환자의 선별과 관리에서 높은 잠재력을 갖고 있습니다.
간접 마커의 장점
ELF 개발팀이 동원한 광범위한 검증 프로그램은 결실을 맺기 까지 수년이 걸렸습니다. 일반 화학분석 검사실에서 루틴 검사로 이용할 수 있는 간접 마커를 사용하면서 수 많은 알고리즘이 파생됐습니다. 이들 중 Fibrotest/Fibrosure, APRI, Forns Index, Hepascore와 같은 알고리즘의 다수는 성능이 좋지만 대다수는 바이러스성 간염 치료를 받는 환자(아미노전이효소(AST)가 치료제 때문에 변형)나 빌리루빈 수치가 용혈(예를 들어 리바비린 투여시 발생)이나 담즙정체로 상승할 수 있는 경우 사용할 수 없습니다.23-29
임상 응용과 환자관리에 주는 영향
다음해에는 ELF 검사가 임상에 도입되고 이로 인한 환자 영향도 평가되기 시작할 것입니다. 1차 진료 기관은 CLD 발병 위험이 높은 비만과 위험음주 환자로 넘쳐납니다. 간단한 혈액검사로 심각한 간질환이 있는 사람을 정확하기 감별하는 능력은 이에 따라 환자들의 중증도를 가려내고 체중감량, 운동 약물치료 등 적절한 처방을 내리는데 큰 도움을 줄 것입니다. 2차 진료에서 ELF 검사는 다양한 범위의 CLD 환자를 조기에 진단하는데 매우 유용할 것입니다. ELF 검사는 간의 염증 진단, 구조적 손상과 같은 상세한 평가가 필요한 경우 기존의 간생검을 대체하지는 못할 것입니다. 그러나 ELF 검사는 추가 검사가 시급한 환자를 가려내고, 생검이 부담스럽거나 불가능한 환자의 섬유화 진행 정도 결정, 샘플링 에러나 관찰자 에러로 인해 조직학적 병기설정의 부정확성이 있는 간생검을 보완하는데 사용될 수 있습니다. CLD 진단이 이뤄지면 대부분의 환자들은 일정한 치료와 장기적인 모니터링을 받게 됩니다. 대부분의 환자에게 생검을 반복적으로 수행할 수는 없지만 섬유화의 진행 정도에 대한 추가적인 지식과 섬유화의 진행이나 완화에 대한 정보는 환자와 의사 모두에게 매우 귀중한 정보가 될 것입니다. ELF 검사는 빈번한 반복검사가 가능한 간단한 혈액검사를 통해 이러한 정보를 이용할 수 있게 합니다.
ELF 검사의 향후 전망
ELF 검사를 임상에 도입하는 것은 CLD 검사에서 큰 진전을 이룩한 것이지만 CLD의 관리는 여전히 만만치 않습니다. ELF 마커는 CLD 범위내에서 개발됐습니다. 특정 질환의 경우에는 다른 조합의 마커가 더 나은 결과를 보여줄 수 있습니다. 현재까지 ELF와 같은 알고리즘의 개발은 후보자의 마커 검사에만 의존해왔습니다. 그러나 metabonomics, proteomics와 함께 질환의 진행에 대한 특정 분자의 상관성에 어떠한 전제를 두지 않는transcriptomics(전사체학)과 같은 새로운 접근법이 현재의 마커 패널의 단점을 보완해 줄 새로운 마커의 발견으로 이어질 수도 있을 것입니다. 초음파, 탄성초음파, 자기공명영상 등 다양한 영상기기를 사용해 간을 검사하는 영상진단 기술 또한 비침습적인 마커 검사와 함께 발전해왔습니다30,31. 이들 상호보완적인 장비는 의사에게 더욱 강력한 진단 역량을 제공할 수 있어야 합니다. 특정 CLD를 위한 최적의 마커 조합과 적합성 결정은 도전적인 일이 될 것입니다.
ELF 마커의 발견은 치료 가능한 간질환을 조기에 감별하고 CLD를 효과적으로 모니터링해 치료의 효과와 질병의 진행을 평가할 수 있는 시대를 열고 있습니다.
간생검의 단점
- 이환 및 사망 가능성
- 샘플링 에러
- 연속적인 생물학적 과정을 평가하는 순위 범주형 변수
- 비용과 시간부담, 병원과 전문가 방문 필요
- 관찰자간 가변성- 카파값 0.4-0.6
- 에러율, 1기 이상 단계에서 최대 25-35%
- “전문가” 보다 숙련도가 낮은 검사자가 검사 수행
- 간질환이나 약물반응을 짧은 주기로 반복해서 검사 할 수 없음
간섬유화
논문 발췌 “Biomarkers of liver disease: the enhanced liver fibrosis test”
2007년 10월 CLI 발행www.cli-online.com
저자
William Rosenberg MD, D.Phil
Professor of Hepatology,
The Liver Group,
University of Southampton,
Southampton, UK
Julie Parkes MD
Public Health Science & Medical Statistics,
University of Southampton,
Southampton, UK
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*ELF 검사는 미국 외 지역에서 이용 가능